하얼빈 기술 미디어 연구소(Liang Yingshuang Zhu Yuwei/Text Zhu Yuwei/사진) 5월 6일, 생명 과학 및 의학부/생명 과학 센터의 Huang Zhiwei 교수팀은 Immunity에 "인산항원에 의한 부티로필린 수용체 복합체의 내부 안정화가 이량체화 의존성 γδ TCR 활성화를 유도합니다"라는 제목의 논문을 발표했습니다 (부티로필린 수용체 복합체의 포스포항원 유발 내부 안정화가 이량체화 의존성 γδ TCR 활성화를 유도함) 연구 논문 본 연구는 포스포항원 결합 상태와 생화학적 실험을 통해 부티로필린 패밀리 수용체(BTN)와 BTN-γδ TCR 복합체의 고해상도 3차원 구조를 분석하여 BTN 패밀리 복합체의 조립 및 활성 조절뿐만 아니라 γδ TCR을 활성화하기 위해 내부에서 외부로 리간드에 의해 유도된 BTN 신호 전달의 분자 메커니즘을 밝혀냈습니다 이는 자가면역 질환 및 종양 질환 치료에 매우 중요한 γδ T 세포를 표적으로 하는 새로운 면역요법 개발을 위한 정확한 구조 템플릿과 이론적 지침을 제공합니다
3A1-3A2/3A3 이종이량체는 3A1 동종이량체보다 더 안정적인 구조를 나타냅니다
γδ T 세포는 T 세포의 독특한 하위 집합으로, γ 및 δ 사슬로 구성된 T 세포 수용체(TCR)의 이름을 따서 명명되었습니다 일반적인 αβ T 세포와는 달리 γδ T 세포는 독특한 발달 경로, 조직 분포 및 면역 기능을 갖고 있으며 면역 방어, 조직 항상성 및 질병에 중요한 역할을 합니다 αβ TCR보다 덜 다양하지만 MHC 제시 없이 병원체나 스트레스 관련 분자(인산항원, 열충격 단백질 등)를 직접 인식할 수 있는 γδ TCR을 발현합니다 그중 Vγ9Vδ2 하위 집단은 γδ T 세포 중에서 가장 큰 하위 집단입니다 TCR은 종양과 미생물에 의해 생성된 세포내 포스포항원(pAg)을 인식하고 부티로필린(BTN) 수용체 복합체(BTN2A1, BTN3A1, BTN3A2 및 BTN3A 포함)의 조립을 유도하여 면역 반응을 활성화합니다 이러한 "인사이드 아웃" 면역 활성화는 Vγ9Vδ2 T 세포 하위 집합에 고유합니다 연구에 따르면 BTN 계열 단백질은 세포내 B302 도메인을 통해 pAg를 감지하고 세포외 IgV 도메인을 통해 모집하고 Vγ9Vδ2 T 세포를 활성화하는 것으로 나타났습니다 BTN과 포스포항원 유발 BTN 및 Vγ9Vδ2 TCR 복합체의 완전한 구조적 데이터가 부족하기 때문에 종양 및 기타 세포의 세포내 pAg 신호가 어떻게 BTN 복합체를 통해 세포내에서 세포외로 전달되고 Vγ9Vδ2 TCR을 활성화하는지에 대한 분자 메커니즘은 아직 알려져 있지 않습니다
이 연구에서 팀은 먼저 포스포항원 HMBPP(4-hydroxy-3-methyl-2-enyl pyrophosphate)의 결합 상태에서 3개의 BTN 계열 단백질 복합체(BTN2A1-BTN3A1, BTN2A1-BTN3A1-BTN3A2, BTN2A1-BT)를 분석했습니다 N3A1-BTN3A3의 고해상도 저온전자현미경 구조는 포스포항원 HMBPP의 결합 상태에서 BTN2A1과 BTN3A1이 2:2의 화학량론적 비율로 사량체 구조를 형성한다는 것을 보여줍니다 BTN2A1-BTN3A1-BTN3A2/BTN3A3 복합체는 2:1:1의 사량체 구조를 형성합니다 연구팀은 구조적 비교를 통해 BTN3A1-BTN3A2/BTN3A3 이종이합체의 나선형 다발(HD)이 BTN3A1 동종이합체보다 더 안정적인 구조를 형성한다는 사실을 발견했다 이러한 강화된 구조적 안정성은 BTN3A1-BTN3A2/BTN3A3 이종이합체가 BTN3A1 동종이합체보다 T 세포를 활성화하는 능력이 더 강한 이유를 설명합니다 따라서 BTN3A2와 BTN3A3은 본질적으로 BTN3A1 수용체 활성의 조절 기능을 가정합니다 BTN3A2와 BTN3A3은 pAg에 직접 결합할 수는 없지만 구조적 시너지 효과를 통해 BTN 복합체에 의해 매개되는 면역 반응을 향상시킵니다 이 발견은 BTN 복합체에 의한 γδ T 세포 활성의 활성화 및 조절을 이해하는 데 새로운 관점을 제공합니다
BTN을 인식하는 Vγ9Vδ2 TCR의 분자 메커니즘을 규명하기 위해, 연구팀은 HMBPP-BTN2A1-BTN3A1-BTN3A2-Vγ9Vδ2 TCR 복합체의 저온전자현미경 구조를 분석한 결과, 포스포항원 HMBPP-BTN 복합체가 TCR의 Vγ9Vδ2 이량체화를 유발한다는 사실을 밝혀냈습니다 Vγ9Vδ2 TCR 세포외 도메인은 BTN2A1과 BTN3A2의 IgV 도메인 사이에 "샌드위치"되어 있고, 다른 Vγ9Vδ2 TCR 세포외 도메인은 유리 BTN2A1 IgV 도메인과 상호작용합니다 이 인식 메커니즘은 1:1 화학량론적 비율로 MHC-항원 복합체를 인식하는 αβ TCR의 고전적인 모델과 크게 다르며, 이는 Vγ9Vδ2 T 세포의 독특한 면역 활성화 메커니즘을 드러냅니다 이 메커니즘은 항원 신호 민감도를 크게 향상시킬 뿐만 아니라 γδ T 세포가 항원에 신속하게 반응할 수 있는 능력을 부여하여 진화 과정에서 종양 및 감염 압력에 반응하여 진화된 특별한 적응성을 반영합니다
BTN 복합체는 Vγ9Vδ2 TCR 이량체화를 유도
무료슬롯 머신과 의학/무료슬롯 머신 센터의 Huang Zhiwei 교수가 논문의 교신저자입니다 팀의 부연구원 Zhu Yuwei와 박사과정 학생인 Gao Wenbo, Zheng Jianlin, Bai Ye, Tian Xinyu 및 Huang Tengjin이 논문의 공동 첫 번째 저자입니다 이 연구는 국가 핵심 연구 개발 프로그램, 중국 국립자연과학재단, Tencent New Cornerstone Science Foundation의 자금 지원을 받았습니다
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