Harbin Institute of Technology All Media (Liang Yingshuang Zhu Yuwei/Text Zhu Yuwei/Photo) On May 6, Professor Huang Zhiwei's team from the Department of Life Sciences and Medicine/Life Science Center published a research paper entitled "Phosphoantigen-induced inside-out stabilization of butyrophilin receptor complexes drive dimerization-dependent 면역의 γδ TCR 활성화 ". 이 연구는 BTN 패밀리 복합체 및 리간드-유도 된 BTN-γΔ TCR의 조립 및 활성 조절을 밝혀졌다. LIGAND- 유도체의 분자 메커니즘과 같이, 포스페이트 항원-바운드 상태 하에서 유성 친 유성 군용 수용체 (BTN) 및 BTN-γδ TCR 복합체의 고해상도 3 차원 구조를 분석함으로써, LIGAND- 유도 된 BTENT의 분자 메커니즘에 따라 LIGANT- γ- 결합 상태 하에서 BTN-γδ TCR 복합체의 조절이 밝혀졌다. γδ T 슈 의 슬롯 머신를 표적으로하는 새로운 면역 요법의 발달을위한 정확한 구조 주형 및 이론적 지침을 제공하며,자가 면역 질환 및 종양 질환의 치료에 큰 의미가 있습니다.
3A1-3A2/3A3 이종이 량체는 3A1 Homodimers보다 더 안정적인 구조를 보여줍니다
γδ T 슈 의 슬롯 머신는 그들의 T 슈 의 슬롯 머신 수용체 (TCR)가 γ 및 δ 사슬로 구성되기 때문에 명명 된 T 슈 의 슬롯 머신의 독특한 하위 군이다. 일반적인 αβ T 슈 의 슬롯 머신와 달리, γδ T 슈 의 슬롯 머신는 독특한 발달 경로, 조직 분포 및 면역 기능을 가지며 면역 방어, 조직 항상성 및 질병에 중요한 역할을합니다. γδ TCR을 발현하면, 다양성은 αβ TCR의 다양성보다 낮지 만 병원체 또는 스트레스 관련 분자 (예 : 인산염 항원, 열 충격 단백질)를 직접 인식 할 수 있으며 MHC 제시가 필요하지 않습니다. 그 중에서, γδ T 슈 의 슬롯 머신들 사이에서 가장 일반적인 소집단 인구로서, Vγ9VΔ2 소집단은 γδ T 슈 의 슬롯 머신들 사이에서 가장 일반적인 소집단으로서, vγ9VΔ2 TCR을 사용하여 종양 및 미생물에 의해 생성 된 슈 의 슬롯 머신 내 포스페이트 항원 (PAG)을 사용하여 Butyrophilin (BTN) 수용체 복합체의 조립을 유도하기 위해 미생물 및 미생물에 의해 생성된다. 면역 반응. 이 "내부 아웃"면역 활성화는 Vγ9VΔ2 T 슈 의 슬롯 머신 소집단에 고유합니다. 연구에 따르면 BTN 패밀리 단백질은 슈 의 슬롯 머신 내 B30.2 도메인을 통해 PAG를 감지하고 슈 의 슬롯 머신 외 IGV 도메인을 통해 모집하고 Vγ9VΔ2 T 슈 의 슬롯 머신를 활성화시킨다. BTN 및 Vγ9VΔ2 TCR 복합체의 완전한 BTN 및 포스 포 안티겐-유도 구조 데이터의 부족으로 인해, 종양과 같은 슈 의 슬롯 머신에서 슈 의 슬롯 머신 내 PAG 신호가 어떻게 BTN 복합체를 통해 슈 의 슬롯 머신 내에서 슈 의 슬롯 머신체로 전이되는지의 분자 메커니즘은 알려지지 않았다.
이 연구에서 팀은 먼저 3 개의 BTN 패밀리 단백질 복합체의 고해상도 냉동 전자 현미경 구조를 분석했습니다 (BTN2A1-BTN3A1, BTN2A1-BTN3A1-BTN3A2, BTN2A1-BTN3A1-BTN3A2, BTN2A1-BTN3A1-BTN3A3). 포스페이트 항원 HMBPP, BTN2A1 및 BTN3A1의 결합 상태는 2 : 2 화학량 론적 비율로 사량 체 구조를 형성하고; BTN2A1-BTN3A1-BTN3A2/BTN3A3 복합체는 2 : 1 : 1 사량 체 구조를 형성한다. 구조적 비교를 통해, 팀은 BTN3A1-BTN3A2/BTN3A3 헤테로 디머의 헬리컬 다발 (HDS)이 BTN3A1 동종이 량체보다 더 안정적인 구조를 형성 함을 발견 하였다. 이 강화 된 구조적 안정성은 왜 BTN3A1-BTN3A2/BTN3A3 헤테로이 머가 BTN3A1 동종이 량체보다 T 슈 의 슬롯 머신를 활성화 할 수 있는지를 설명한다. 따라서, BTN3A2 및 BTN3A3은 본질적으로 BTN3A1 수용체 활성의 조절 기능을 가정한다. BTN3A2 및 BTN3A3은 PAG에 직접 결합 할 수 없지만, 구조적 상승력을 통해 BTN 복합체-매개 면역 반응을 향상시킨다. 이 발견은 BTN 복합체의 γδ T 슈 의 슬롯 머신 활성의 활성화 및 조절을 이해하기위한 새로운 관점을 제공한다.
vγ9VΔ2 TCR이 BTN을 인식하는 분자 메커니즘을 명확히하기 위해, 팀은 HMBPP-BTN2A1-BTN3A1-BTN3A2-Vγ9VΔ2 TCR 복합체의 냉동 전자 현미경 구조를 분석 하였다. Vγ9VΔ2 TCR : V γ9VΔ2 TCR 슈 의 슬롯 머신 외 도메인 중 하나는 BTN2A1 및 BTN3A2의 IGV 도메인 및 다른 Vγ9VΔ2 TCR 슈 의 슬롯 머신 외 도메인 사이에서 "클리핑"되었다. 이 인식 메커니즘은 1 : 1 화학량 론적 비율로 MHC- 항원 복합체를 인식하는 고전적인 αβ TCR의 고전적인 패턴과 유의하게 다르다. 이 메커니즘은 항원 신호 감도를 크게 향상시킬뿐만 아니라 γδ T 슈 의 슬롯 머신에 종양 및 감염 스트레스에 대처하기 위해 진화 동안 진화 된 특수 적응성을 반영하여 신속하게 반응하는 능력을 부여합니다.
BTN 복합체는 Vγ9VΔ2 TCR 이량 체화를 유도합니다
생명 과학과 의학/생명 과학 센터의 Huang Zhiwei 교수는이 논문의 해당 저자, 팀의 부교수 인 Zhu Yuwei 및 박사 학위 학생 Gao Wenbo, Zheng Jianlin, Bai Ye, Tian Xinyu 및 Huang Tengjin은 서류의 Co-First Authors의 Co-First Authors입니다. 이 연구는 National Key R & D 프로그램, 중국 국립 자연 과학 재단 및 Tencent의 New Foundation Science Foundation에서 자금을 지원했습니다.
논문 링크 :
https : //www.cell.com/immunity/fulltext/s1074-7613 (25) 00175-x