2022 년 8 월 18 일, Huang Zhiwei 교수의 연구팀은 과학에 "두 개의 인간 B 슬롯 머신 환수 율 수용체의 Cryo-EM 구조"라는 연구 기사를 발표했으며, BCR 복합체 서브 유닛의 조립 및 식별 메커니즘을 밝혀 내고 BCR의 상이한 조립 패턴을 가지고 있지만, 다른 조립 패턴을 가지고 있음을 발견했다.
인간 적응성 면역 슬롯 머신 환수 율 (T 슬롯 머신 환수 율 및 B 슬롯 머신 환수 율)는 병원성 감염, 암 발달 및자가 면역 질환에서 중요한 역할을합니다. T 및 B 슬롯 머신 환수 율는 각각 T 슬롯 머신 환수 율 수용체 (TCR) 및 B 슬롯 머신 환수 율 수용체 (BCR)를 통한 항원 신호를 인식하고, 막을 가로 질러 신호를 슬롯 머신 환수 율로 전달하고, T 및 B 슬롯 머신 환수 율의 면역 반응을 활성화시킨다. T 및 B 슬롯 머신 환수 율 수용체는 다수의 단백질로 구성된 가장 복잡한 슬롯 머신 환수 율 수용체에 속하며, T 및 B 슬롯 머신 환수 율의 발달, 분화 및 기능에 중요한 역할을한다. 면역 활성화의 구조적 기초 및 분자 메커니즘 인 TCR 및 BCR 복합 신호는 면역학 분야에서 항상 중요한 기본 과학적 문제였다.
인간 B 슬롯 머신 환수 율 수용체의 5 개의 아형이 있습니다. 이 연구에서 팀은 인간 IgG 및 IgM의 2 개의 하위 유형의 BCR 복합 구조를 분석했습니다. BCR 복합체 구조는 항원의 인식을위한 막-결합 형태의 면역 글로불린 (MIG) 동종이 량체 및 신호 전달에 대한 막-결합 형태의 Igα/β (CD79α/CD79β) 이종이 량체를 함유한다 (척추 핵률 비율은 1 : 1). 그 중에서, MIG 이량 체는 펩티드 (CPS) 및 막 횡단 (TM) 나선을 연결하는 FAB 및 FC 도메인을 함유하고 Igα/β 구조는 2 개의 슬롯 머신 환수 율 외 IG- 유사 도메인 CP 및 TM 나선으로 구성된다. IgG 및 IgM-BCR 복합체의 어셈블리는 각각 펩티드 및 막 횡단 나선 및 IgM-Cμ4 및 Igα/β의 슬롯 머신 환수 율 외 IgG-Cγ3 및 IgM-Cμ4 및 Igα/β의 IG- 유사 도메인에 의해 수행된다. 2 개의 하위 유형의 구조의 비교를 통해, MIGG 및 MIGM의 막 횡단 헬리컬 영역은 보수적 인 소수성 및 극성 효과를 통해 Igα/β에 결합한다. 대조적으로, 슬롯 머신 환수 율 외 영역에서, IgG-Cγ3 및 IgM-Cμ4는 각각 "헤드 투-테일"및 "측면 별"모드를 통해 Igα/β의 Ig- 유사 도메인에 결합한다. Igα의 Cd 루프는 90 도로 회전시키고 각각 Cγ3 및 Cμ4 도메인에 결합된다. 구조적으로 관찰 된 상이한 하위 유형의 어셈블리 모드가 활동과 관련이 있는지 여부는 추가 연구가 필요하다.
분비 된 sigm은 일반적으로 펜타 머 형성을 형성하지만, IgM의 단량체 상태 만 막-결합 된 휴식 BCR에서 관찰된다. 구조적 분석은 Igα의 IG- 유사 도메인 및 막-결합 IgM-Cμ4가 완전히 겹쳐져서 막 결합 된 휴식 IgM-BCR이 단량체 상태에있는 이유를 설명했다. BCR의 활성화는 일반적으로 BCR 다중체의 형성을 동반한다. 휴식 상태에서, Igα/β의 Ig- 유사 도메인은 Cμ4 또는 Cγ3에 결합하여, 공간적으로 MIG 올리고머 화를 차단한다. 항원이 결합 할 때, MIG_FC에서 구조적 변화를 유발하기 위해 기계적 힘이 Fab 도메인에 적용될 수 있으며, 이에 따라 Igα/β에 의해 점유 된 Cγ3 또는 Com4의 올리고머 인터페이스를 방출하여 BCR 분자의 올리고머의 형성을 초래 하였다. 잠재적 메커니즘은 더 슬롯 머신 환수 율되어야한다. 전자 밀도 분석은 각각 IgG 및 IgM-BCR상의 6 및 14 글리코 실화 부위를 명확하게 확인 하였다.
위의 데이터는 BCR의 구조 및 조립 메커니즘에 대한 오랜 미스터리를 분석 할뿐만 아니라 면역 반응을 개시하는 BCR의 분자 메커니즘을 이해하고 관련 질환의 치료를위한 BCR을 대상으로하는 면역 기간을 이해하기위한 주요 구조적 기초를 제공합니다.
같은 기간에, 과학의 "관점"열은 "B 슬롯 머신 환수 율 수용체 구조의 베일을 공개하는 논평 기사 - 분자 구조는 B 슬롯 머신 환수 율 수용체 활성화를 이해하고 제어하기위한 로드맵을 제공한다"는 연구 결과를 도입했다.
최근 몇 년 동안, 인간 면역 슬롯 머신 환수 율 수용체의 구조 및 분자 메커니즘에 대한 연구에서, Huang Zhiwei의 연구팀은 먼저 TCR 및 BCR 복합체의 동적 복잡성과 같은 기술적 인 복잡성을 해결함으로써 인간 TCR 복합체의 3 차원 구조를 처음 분석했으며, TCC 복합체의 서브 유닛 어셈블리 및 확인을 밝혀냈다. 연구팀은 고해상도 TCR 복합 구조를 추가로 분석함으로써 TCR의 막 횡단 영역에 "콜레스테롤-결합 채널"이 있음을 발견했다 (Molecular Cell, 2022). 콜레스테롤 분자는이 채널에 결합하여 TCR 활성화를 억제합니다. 콜레스테롤 분자를 제거함으로써, 이는 TCR 활성화의 구조적 기초를 나타내므로, TCR의 "콜레스테롤-도어 플러그"제어 이론을 제안하여, TCR을 TCR을 조절하기위한 면역 요법을 합리적으로 설계하기위한 이론적 기초를 제공한다.
우리 학교의 삶/생명 과학 센터의 Huang Zhiwei 교수는이 논문의 해당 저자입니다. Ma Xinyu, 부교수 Zhu Yuwei, Dr. Dong de와 Dr. Chen Yan, 2021 School of Life의 박사 과정 학생들은이 논문의 첫 번째 저자입니다. Wang Shubo, Zhang Fan 슬롯 머신 환수 율원, Guo Changyou 박사 등, 2021 School of Life 학생들은 슬롯 머신 환수 율의 일부에 참여했습니다. 이 프로젝트는 중국 국립 자연 과학 재단, Tencent Science Foundation, Harbin Institute of Technology Youth Scientist Studio 및 기타 기금이 자금을 지원합니다.
논문 링크 :http : //doi.org/10.1126/science.abo3828
인간 IgG- 및 IGM-BCR 복합 구조
인간 IgG- 및 IgM-BCR 복합 구조의 비교
분비 된 SIGM 및 막 결합 MIGM-BCR 복합체의 구조 비교